嗜中性粒細(xì)胞在癌癥中的功能性作用越來越受到重視，據(jù)報道，其抗腫瘤和促癌作用都有。嗜中性粒細(xì)胞在癌癥中的特殊作用是復(fù)雜的，且存在爭議，因為它們具有高度的功能多樣性和對微環(huán)境的高度敏感性。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞有助于產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境，其中這些細(xì)胞充當(dāng)腫瘤起始、腫瘤進展、腫瘤轉(zhuǎn)移和對癌癥治療的耐藥性。這些不同的嗜中性粒細(xì)胞狀態(tài)與這些細(xì)胞的細(xì)胞和分子成分之間的相互作用和協(xié)調(diào)(控制免疫抑制微環(huán)境)仍不完全清楚。

細(xì)胞衰老程序的特征是永久的細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)。這種生長停滯機制主要通過編碼細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑(CDKNs)的基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)來發(fā)揮作用，特別是CDKN1A (p21)和CDK N2 A(p16)。最近的一項研究報道，前列腺腫瘤衍生的載脂蛋白E與中性粒細(xì)胞上的TREM2結(jié)合，誘導(dǎo)衰老和免疫抑制表型。

硒蛋白P缺乏通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞衰老和免疫抑制微環(huán)境促進肝癌進展（圖源自GUT）

硒是一種必需的微量營養(yǎng)素，被納入硒蛋白中，調(diào)節(jié)氧化還原平衡、免疫和腫瘤抑制。在25種已知的人類硒蛋白中，硒蛋白P(SEPP1)主要由肝臟產(chǎn)生，是主要的血漿硒蛋白。SEPP1作為一種載體蛋白，通過LRP8受體介導(dǎo)的攝取介導(dǎo)全身硒分布，并在全身硒穩(wěn)態(tài)和分布中發(fā)揮重要作用。流行病學(xué)研究一致將較高的血清硒和SEPP1水平與降低肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險聯(lián)系起來，但其機制基礎(chǔ)仍不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)了一個明顯的衰老樣腫瘤浸潤性嗜中性粒細(xì)胞亞群，其特征是肝臟Sepp1減少，Cdkn1a、S100a8/9和Vegfa升高。腫瘤來源的Sepp1的缺失通過Lrp8介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運損害了硒的攝取，抑制了細(xì)胞內(nèi)硒代謝和硒化氫的產(chǎn)生。這導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸積累和增加組蛋白H3蛋白的賴氨酸4的三甲基化組蛋白修飾，驅(qū)動一個前熟染色質(zhì)景觀。補硒逆轉(zhuǎn)了這些效應(yīng)，恢復(fù)了Sepp1的表達，減少了中性粒細(xì)胞衰老相關(guān)的重編程，并重振了抗腫瘤免疫。此外，硒協(xié)同抗程序性細(xì)胞死亡1療法抑制腫瘤生長。總之，Sepp1是HCC中性粒細(xì)胞衰老相關(guān)重編程和免疫抑制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過硒依賴的表觀遺傳重塑。通過補硒靶向衰老樣中性粒細(xì)胞有望提高肝癌免疫治療的療效。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后焦佳正、已畢業(yè)博士研究生宋樂樂，以及西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院許圣均博士為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員、江蘇省人民醫(yī)院徐驍教授、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院包海標(biāo)教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院李剛教授為共同通訊作者。該研究得到了恩施州科技局“硒與健康”項目，科技部、國家自然科學(xué)基金委等項目的大力資助，同時也獲得了營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心及實驗動物技術(shù)平臺的支持。

https://gut.bmj.com/content/early/2026/04/01/gutjnl-2025-336422

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